由电离脂质、胆固醇、磷脂和聚乙二醇脂质（PEG脂质）组成的脂质纳米颗粒（LNP）是当前最前沿的mRNA递送系统。科学界长期以来的研究重点主要集中在可电离脂质的结构优化，而对其余三种“辅助脂质”的独立贡献及作用机制缺乏系统性的深度拆解。
2026年7月，浙江大学刘帅/徐腾飞在《ACS Nano》发表了题为“Decoding the Functional Roles of Individual Components in mRNA Lipid Nanoparticles”的研究成果，通过系统性地“减去”单一组分，揭示了每种脂质在理化性质、体内归巢及免疫触发中的具体功能。
01
研究内容详解
该文献的核心突破在于本研究的核心策略在于通过选择性去除特定的辅助脂质组分，构建“组分缺失型”LNP变体，并在FDA批准的电离脂质（如MC3、SM-102、ALC-0315）和多元胺电离脂质（nAcx-Cm）两个系统中进行了多维度的对比分析。
1.1
胆固醇：肝脏靶向的关键与肝外递送阻碍
研究发现，胆固醇在决定LNP的器官亲和性方面扮演着决定性角色。在含有DOPE的LNP系统中，去除胆固醇（w/o）会导致LNP的肝脏表达几乎完全消失，转而表现出显著的脾脏亲和性。通过对蛋白冠（Protein Corona）的进一步分析发现，胆固醇的缺失显著下调了多种载脂蛋白（Apolipoproteins）在颗粒表面的吸附，这暗示了胆固醇通过介导蛋白冠重构来驱动LNP的肝脏摄取。
然而，胆固醇对于肝外递送（如肺部靶向）并非必不可少。在基于SORT技术设计的肺靶向LNP中，去除胆固醇不仅没有削弱肺部的表达，反而进一步增强了肺部的特异性。此外，研究者尝试使用氟伏沙明（Fluvoxamine）或地氯雷他定（Desloratadine）替代胆固醇，显著提升了肺部的mRNA翻译效率。这一发现为打破LNP天然的肝脏趋向性提供了全新的设计思路。
1.2
磷脂：LNP诱导炎症反应的推手
磷脂在传统LNP中被视为结构支撑，但该研究证明，磷脂并非mRNA递送的必要成分。在单胺电离脂质系统中，去除磷脂后的LNP仍能维持约100 nm的粒径及良好的体内递送效率。
值得关注的是，去除磷脂能显著抑制LNP引起的全身炎症反应。实验结果显示，磷脂缺失型LNP激发的促炎细胞因子（如IL-6、IFN-γ、CXCL-1等）水平极低，与PBS对照组几无差异。机制研究表明，这可能与磷脂缺失降低了免疫细胞（如Kupffer细胞）的摄取以及改变了免疫球蛋白在蛋白冠中的吸附有关。这一发现为开发高耐受性的下一代mRNA治疗药物开辟了重要路径。
1.3
PEG脂质：粒径控制之外的脾脏归巢开关
PEG脂质通常被用于延长颗粒循环时间。研究观察到，去除PEG脂质会不可避免地导致粒径大幅增加，但出人意料的是，这些大粒径的PEG缺失型LNP在体内展现出极强的脾脏靶向性，其脾脏蛋白产量占比超过90%。
为了验证这种脾脏特异性是否仅仅由粒径增大引起，研究者通过微流控技术强制缩小了PEG缺失型LNP的粒径，结果发现小粒径颗粒依然维持脾脏靶向性。这表明PEG脂质的去除同样是通过蛋白冠的重塑，特别是调低载脂蛋白和补体蛋白的吸附来改变LNP的生物学识别，进而重导向至脾脏。在Cre mRNA报告小鼠模型中，这类颗粒能高效转染脾脏中的NK细胞、中性粒细胞和T细胞。
1.4
多元统计分析：各组分的协同关联
为了更系统地理解理化性质与生物学效应的复杂联系，研究者利用X-Y相关性分析和偏最小二乘法（PLS）进行了综合评估。分析显示，胆固醇含量与肝脏表达正相关，而PEG脂质的存在与脾/肝表达比例负相关，磷脂则与免疫细胞摄取及细胞因子释放呈高度正相关。这进一步证实了LNP的生物学表现并非由单一参数驱动，而是各组分通过协调贡献共同确定的。
02
创新与局限
通过系统的组分缺失实验（Helper lipid-free evaluation），首次量化了辅助脂质在器官趋向性、免疫原性和递送效率上的独立贡献。明确了通过去除或替换胆固醇实现肝外靶向、通过去除磷脂降低炎症、通过调控PEG实现脾脏靶向的可行性。
尽管成果丰硕，但文献原文中也客观指出了现有研究的局限：PEG缺失型颗粒表现出良好的脾脏靶向性，但其粒径不稳定性及可能导致的栓塞风险是临床转化中必须面对的瓶颈，尽管微流控优化可以缓解，但仍需更长期的安全性评估。LNP是一个高度集成的整体，组分间的相互作用（Interactions）可能比单一组分的影响更复杂。
结语
本研究系统地揭示了胆固醇、磷脂和PEG脂质在mRNA-LNP系统中的多维功能，打破了“辅助脂质仅起稳定作用”的传统认知。研究明确指出：胆固醇是肝脏趋向性的关键开关；磷脂是炎症反应的主要触发源；而PEG脂质则是维持器官亲和平衡的重要砝码。
从临床转化视角看，这项工作为mRNA药物的精准配方设计提供了重要准则。例如，对于需要反复给药的蛋白替代疗法，采用磷脂缺失型设计可显著提升系统耐受性；而对于免疫治疗，利用PEG脂质缺失诱导的脾脏归巢效应则可精准激活免疫细胞。综上所述，该研究不仅深化了对LNP生物学 fate 的理解，更为构建更高效、更安全、可定制化的下一代mRNA递送系统提供了理论基石和工程指导。
